Poświęcenie. To główny temat gry Mass Effect 3. Wiadomym było, że Żniwiarze nadejdą – to była tylko kwestia czasu. Mass Effect 3 skupia się na fabule bardziej niż wcześniejsze części. W trzeciej części spotykasz nowych bohaterów i nawiązujesz kilka nowych, znaczących znajomości. Oprócz kilku godnych uwagi wyjątków, członkowie twojej załogi to znajome twarze, i podobnie jak komandor Shephard, podróżujesz po galaktyce nie w poszukiwaniu pojedynczych członków załogi, ale wsparcia całych ras. Żniwiarze nie są jedynymi przeciwnikami, z którymi musisz się zmierzyć. Organizacja znana jako Cerberus pod wodzą Człowieka Iluzji komplikuje konflikt. Twoim zasadniczym celem jest uwolnienie galaktyki od żniwiarzy, pomoże ci w tym superbroń. Jednak Człowiek Iluzja ma zupełnie inne niepokojące pomysły, które chce wprowadzić w życie. Odkrywanie jego celów i metod jest jednym z lepszych wątków tej gry, po części dlatego, że Człowiek Iluzja ma tak silną pozycję. Aktor Martin Sheen wnosi do postaci spokój i siłę, ale także uwalnia wrażliwość kiedy to Człowiek Iluzja zmuszony jest do konfrontacji ze swoimi demonami. Oprócz kilku mniej znaczących postaci, mieszkańcy galaktyki są autentyczni. W ich kwestiach słychać stoicyzm, strach i rezygnację. Tak jak w poprzednich częściach gry wybrane opcje dialogowe mogą doprowadzić cię do konkluzji, których pozostali gracze nawet nie rozważali.